一文读懂 黑色素瘤的（新）借助于治疗

德国临床审计研究工作所的 van Zeijl 近期对脑瘤的（取而代之）特别设计治疗法未完成了系统意味著会综述，社论刊发在 European Journal of Surgical Oncology。

国家每年有多人死于脑瘤，其发病率仍逐年下降，现在 IIa-c 期和 III 期病症的 5 年生存者率计有 55～80% 和 40～78%，IV 期病症的 1 年生存者率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病症，手术仍是治疗法的基础，但无论如何改进术式，仅仅转用手术都根本无法再进一步提较低生存者率，必须借助特别设计治疗法手段。

系统意味著会抗病毒治疗法和免疫疗法已被断定有效，研究工作者解析了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可切除脑瘤的关的 II/III 期临床车，以检验（取而代之）特别设计治疗法对较低风险脑瘤的。

特别设计治疗法

特别设计治疗法的临床车主要集里在移到黏膜 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存者率 ≤ 50% 的 III 期术后的病症，均临床车针对较低风险 II 期病症或 IV 期病症。治疗法方式有数化疗、免疫治疗法、诱导、抗病毒病毒、抗病毒 CTLA-4 病原体、抗病毒 PD-1 病原体、BRAF 和 MEK 抑制（参见上图 1）。

上图 1 脑瘤系统意味著会治疗法的演进

1． 化疗

尽管催化率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到适度脑瘤的标准治疗法计划，里位求生为 5.6～11 年初。由于既往研究工作样本量更大，DTIC 和 MTIC 的还有待再进一步研究工作。

2． 免疫治疗法

免疫疗法是通过转录病症肿瘤细胞意味著会、增强免疫此番来对抗病毒肝癌，系统设计期望很好。由于脑瘤是免疫原适度最强的肝癌之一，近数十年该领域研究工作为广泛， 1995 年诱导 a（IFNa）被批准后用作特别设计治疗法，2011 年开始免疫检查点抑制逐渐兴起，这些免疫疗法有更较低的催化率、较短的已得求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 诱导

IFNa 治疗法中期脑瘤的优点并未给与断定，FDA 批准后 IFNa 用作特别设计治疗法是基于 1995 宾夕法尼亚州东部协作组的一项随机印证 试验车（RCT），该试验车推测较低血糖 IFNa 能够延展无复再次发求生（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相对来说更大（n = 280）且研究工作推测抑制剂毒适度很强。之后的 RCTs 和其他研究工作都未能断定 IFNa 能延展远期无移到求生（DMFS）和 OS。

该抑制剂实际上争议的另一个原因就是其比较严重的毒适度主导作用比较严重下降了病症的求生能量密度。未来研究工作可不专注鉴别受益于 IFN 治疗法的亚组老年人，以可能会无获益老年人接受能可能会的治疗法。现在发现聚乙二醇（IFN-a-2b）看来能延展 IIb/III-N1 期和溃疡型病症的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在未完成或已未完成的较低风险脑瘤特别设计治疗法的 III 期临床车

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200处理方式2年PEG IFN-a 2b印证观察适度研究工作往南OS, RFS, QoL, 毒适度完全R未完成时间段20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理方式

1 年伊匹肌肉注射

印证1年较低血糖私营化IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 毒适度

完全

C

未完成时间段

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

处理方式

3 年伊匹肌肉注射

印证

安慰剂

往南

OS, RFS, QoL, 毒适度

完全

F

未完成时间段

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

处理方式

1 年帕母肌肉注射

印证

1 年较低血糖私营化 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 毒适度

完全

R

未完成时间段

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

处理方式

1 年帕母肌肉注射

印证

安慰剂

往南

OS, RFS

完全

R

未完成时间段

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理方式

1 年伊匹肌肉注射和安慰剂匹配纳武肌肉注射

印证

1 年纳武肌肉注射和安慰剂匹配伊匹肌肉注射

往南

OS, RFS

完全

C

未完成时间段

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

处理方式

1 年威罗菲尼

印证

安慰剂

往南

OS, RFS, QoL, 安全适度

完全

C

未完成时间段

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

处理方式

1 年远超泰利尼或曲美替尼

印证

安慰剂

往南

OS, RFS, 安全适度

完全

C

未完成时间段

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-未完成，PEG-聚乙二醇化，IFN-诱导，

OS-总求生，RFS-无复再次发求生，QoL-求生治疗法

2) 抗病毒病毒

脑瘤抗病毒病毒可抑止持续适度的免疫催化以阻止移到。脑瘤细胞内表远超多种完全相同的关的抗病毒原，最难得的抗病毒病毒是能包含所有关的抗病毒原供抗病毒原递呈细胞内（APC）鉴别并抑止充分的免疫此番。现代抗病毒原异质适度和抑止的免疫抑制相对来说较弱，此时抗病毒病毒意味著更好地持久。

并用免疫细胞内诱发的抗病毒病毒是典型的有意识治疗法，但制备这些抗病毒病毒耗时很长，这给同种同义抗病毒病毒的系统设计留下了密闭。既往临床车推测现在的同种同义抗病毒病毒的欠佳，有些甚至意味著沾染，而免疫抗病毒病毒期望很好，2014 年 Wilgenhof 等并用免疫树突状细胞内（DC）治疗法 III/IV 期术后病症，6.4 年里位随访期天内有 1/3 病症已得求生且超过 50% 的病症生存者。

3) 抗病毒 CTLA-4 病原体

细胞内毒适度 T 细胞内关的抗病毒原 4（CTLA-4）是免疫检查点特异性抑制，CTLA-4 融合 APC 能抑制 T 细胞内功用，进而削弱病症自身的免疫催化。伊匹肌肉注射可以堵塞 CTLA-4 主导作用，作出贡献 T 细胞内再生和增殖。临床医师必需放心伊匹肌肉注射的副主导作用，最常见的不良催化有数腹泻、胆管癌、内分泌系统意味著会副催化（如垂体机能与日俱增、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、溃疡和重度疲劳。

2010～2011 年两项安慰剂 III 期 RCTs 均推测伊匹肌肉注射很大提较低 III-IV 期病症里位 OS，28.5% 的病症疾病给与了控制。因此国家药品管理局（EMA）于 2011 年批准后伊匹肌肉注射用作 III 和 IV 期不可切除脑瘤病症的治疗法。现在有数项临床车仍在未完成，以研究工作完全相同血糖伊匹肌肉注射针对完全相同再行病症的。

4) 抗病毒 PD-1 病原体

程序适度死亡细胞内-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞内表面的 T 细胞内共抑制特异性。也就是说有组织里 PD-1 与其配体 PD-L1 融合后能够抑制过份的免疫此番，可维持免疫耐受。脑瘤细胞内表远超 PD-L1 能够抑制 T 细胞内再生和增殖，抗病毒 PD-1 病原体能够堵塞这一主导作用。

相比伊匹肌肉注射，抗病毒 PD-1 病原体的副主导作用较少再次发生但毒适度相当，主要的副主导作用有数腹泻、胆管癌、肝癌甚至肝衰竭、内分泌疾病、原发性、肾功用与日俱增以及溃疡、瘙痒症等黏膜毒适度催化。

2015 年 EMA 批准后抗病毒 PD-1 病原体纳武肌肉注射和帕母肌肉注射用作治疗法不可切除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，同年 FDA 批准后联合系统设计纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射治疗法中期脑瘤。研究工作断定纳武肌肉注射很大提较低 BRAF 野生型病症的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项关的临床车比较抗病毒 PD-1 病原体与抗病毒 CTLA-4 病原体或 IFNa 的，以及抗病毒 PD-1 病原体用作可切除中期脑瘤病症的，现在试验车仍在未完成。

5) BRAF 和 MEK 抑制

约 50% 的脑瘤病症实际上 BRAF 基因突变，基因突变与多雨有关。转录的生物合成还原酶 BRAF 通过转录丝裂原再生细胞内还原酶（MAPK）自营在细胞内死亡里发挥重要主导作用，而 MEK 是 MAPK 自营北岸的酪氨酸还原酶。

研究工作推测 BRAF 抑制威罗菲尼和远超泰利尼能够诱发 III-IV 期 BRAF 基因突变的病症诱发强力的此番，但 6～8 年初后病症意味著会用到耐药性和疾病重大突破，这种耐药性均是由于 BRAF 再转录或 MEK 基因突变（参见上图 2）。

联合系统设计 BRAF 抑制和 MEK 抑制能够延展 PFS 和 OS，增加催化率。常见的抑制剂副催化有数关节痛、疲劳、脱发、烦躁和腹泻，BRAF 抑制还能诱发肤侵害，如溃疡、铽、过份角化，甚至黏膜。

上图 2 BRAF 抑制再次发生耐药性的原理

取而代之特别设计治疗法

取而代之特别设计治疗法不仅能改善实体的预后，还能提较低手术切除率和局部控制率，其能够通过监测催化和术后临床未完成检验，对取而代之特别设计治疗法不此番的病症可以改用更合适的处理方式。较低风险脑瘤的取而代之特别设计治疗法还处在现代先决条件，以免疫治疗法为主，有数诱导、抗病毒 CTLA-4 病原体、抗病毒 PD-1 病原体、BRAF 和 MEK 抑制、T-VEC，关的临床车仍在未完成里。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批准后用作治疗法中期脑瘤。T-VEC 能够在细胞内里镜像并诱因这些细胞内诱发粒细胞内-巨噬细胞内集落诱因因子（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（取而代之）特别设计治疗法在中期脑瘤的很好引起了为广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期临床车的验证结果，鉴于晚期试验车观察到的不良事件比较负面影响病症生活能量密度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生能量密度的检验。

提示信源URL

撰稿人： 汪宇慧